Muro Leccese affonda le sue radici nel popolo dei Messapi. Questo popolo a partire dal VI secolo a. C ., trasformarono l'abitato in un centro a carattere urbano con case regolarmente allineate lungo le strade. L'antico centro messapico era inoltre racchiuso da una cinta muraria. Questo è testimoniato dai resti di una recinzione formata da blocchi squadrati, lunga 4 chilometri, che racchiude un'area di poco superiore a 100 ettari. Muro messapica risultava essere una delle città più floride e importanti del tempo.

 Zona Archeologica MessapicaNel Medioevo e precisamente nel 1156, il normanno Guglielmo Bosco fu il primo principe di Muro; in seguito Ruggiero figlio di Tancredi Conte di Lecce concesse il feudo ad Alessandro Gothi. Nel periodo angioino il feudo appartenne alla casata dei De' Monti marchesi di Corigliano d'Otranto.

Nel Trecento il feudo di Muro Leccese fu riservato alla corona. Passò dunque alla famiglia degli Orsini Del Balzo principi di Taranto, che delimitarono i confini del feudo (1438), concedendolo ai Protonobilissimo, casata di origini tarantine. Costoro furono principi di Muro fino al 1774, quando la città passò al demanio.

Nel 1797 il feudo fu concesso da Re Ferdinando al principe Antonio Maria Pignatelli di Belmonte : questa casata terrà il feudo fino al 1854, quando poi fu venduta al Cavaliere Achille Tamborino. Dal 1861 seguì le sorti della Nazione.